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他发明晰什么,为百万世界孕妈妈减轻苦楚?

9月10日,有着“豪华版诺贝尔奖”之称的科学打破奖官网宣告了2021年获奖名单,香港中文大学教授、英国皇家学会院士、美国科学院外籍院士卢煜明获颁其间的生命科学奖。其获奖理由为:“发现在孕妈妈外周血中存…

9 月10日,有着 “豪华版诺贝尔奖” 之称的科学打破奖官网宣告了 2021 年获奖名单,香港中文大学教授、英国皇家学会院士、美国科学院外籍院士卢煜明获颁其间的生命科学奖。

其获奖理由为:“发现在孕妈妈外周血中存在胎儿的 DNA,能用于产前基因测验,判别婴儿是否患有 21 三体综合征和其他基因疾病。”

在此之前,卢煜明现已获得了首届未来科学大奖 - 生命科学奖及汤森路透引文桂冠奖,并接连两年被《天然生物科技》期刊评为“全球 20 位顶尖转化研讨科学家”。

常常会有人堕入一种困惑:一个做出卓越贡献的大科学家,其天分、尽力与命运别离占有怎样的份额,它们之间又是怎样的联系?或许,卢煜明的故事能够协助你回答这个问题。

卢煜明科研生计的转机点产生在 1997 年。

那一年,他决议辞掉牛津大学的作业,参加香港中文大学。回香港之前,他读到了两篇关于癌症研讨的文章。文中说到癌细胞会开释部分死去的 DNA 到血浆和血清中。这启发了他,在人体内,癌安排没有一个胎儿大,那胎儿是不是也会开释 DNA 到孕妈妈的血浆和血清中呢?

此前,他一向在孕妈妈的血液中寻觅胎儿的 DNA,只不过是在血细胞里找。血浆是他会丢掉的那部分样本。两份作业之间,没有科研经费,他只能想廉价的试验办法,煮泡面的时分,他联想到把血浆煮煮看。

公然煮过的血浆里,检测出了胎儿的 DNA。怀孕到第十周时,母亲的血液里,有 15% 的 DNA 来自胎儿,这些在细胞外浮游的 DNA 便是 cell-free DNA。

现在人们知道,经过这些 cfDNA,科学家得以预先了解胎儿的状况,还能够提早捕捉到癌症的信号。

对其时的卢煜明来说,这些 DNA,他已寻觅了 8 年。

他在 1989 年宣布了一篇论文,运用刚呈现不久的 PCR 技能,在孕妈妈的血液中测出男性的 Y 染色体,初次证明孕妈妈的血液中存在胎儿的 DNA。PCR 叫做聚合酶连锁反应,运用它能够在生物体外仿制 DNA 片段,然后扩大基因的信号。

有了开端成果后,卢煜明辞去医师的作业,在牛津全职读博士,期望能够捕捉到更多的 DNA 信号,完成无创胎儿产前检测,却一向没有开展。不管在血细胞中怎样寻觅,胎儿的 DNA 都太少了。

卢煜明在血浆中寻觅到 cfDNA ,回到香港的他也有了自己的团队和资源。又阅历了十年的光景,他的团队终究把这项技能带出试验室,用下一代测序技能,完成了产前无创检测。

现在,抽母亲的血,即能够检测胎儿是否有唐氏综合征等疾病。无创产前诊断现已用于 90 多个国家,在国际,每年有超越一百万孕妈妈承受这项测验。

卢煜明被誉为“无创产前诊断第一人”,竞赛也一向伴随着他。一位和他同年牛津结业,后往来不断斯坦福大学做教授的学者史蒂芬 · 夸克, 和他同一时刻宣布了运用 NGS 做无创产前诊断的研讨成果,并将专利颁发别的一家草创公司,由此带来了一场专利诉讼。

开展完产前诊断技能之后,卢煜明将血液 DNA 筛查技能运用于癌症早筛,并成立了 Cirina 公司。这家公司在 2017 年与 GRAIL 兼并,他随之成为科学联合创始人。

从发现新的科学规则,到创造一项技能,到进行技能的工业转化,每一个环节,卢煜明都亲自阅历过。现在,他在香港兴办一家公司 TAKE2,致力于将抽一次血就能够完成鼻咽癌早筛的技能推向商场。

他把科研比方成游览,而自己能有时机成为第一个看到史无前例景色的游客,像是一种福分。将研讨成果转化为技能,他寻求将技能打磨得简略牢靠,这也是一种美感。在他看来,现在癌症 DNA 筛查技能,好像当年的 NITP,开展到了推向商场的临界点。

一差二错 8 年:“国际没有准备好的时分,未必会承受你”

Deeptech:其时咱们不太信任能够用 PCR 技能在孕妈妈的血液中检测到胎儿的 DNA,你是怎样压服牛津的教授的?那在其时是不是一个比较斗胆的主意?

卢煜明:开端的时分,我想教授仅仅测验着给 “这个小伙子” 几个月的时刻去做,看看有没有东西,我就去做了。做出来后过了一年,我回去说,我要在这个范畴读一个博士。他赞同了,不过只给我三个月的薪酬,其他的生活来源我要去申报奖学金,因而这是我的赌局,不是他的。但我去做了。读博士用了差不多三年时刻,发现要在孕妈妈的血液里检查出满足的胎儿 DNA 其实很难,我三年后奖学金用完了,就回去做医师。

Deeptech:从 1989 到 1997 年,这个方向 8 年都没有打破,由于没有想到血浆里会有 DNA,现在看起来那 8 年是不是十分难熬?

卢煜明:尽管那 8 年想错方向,但那时分全国际科学家都会以为 DNA 应该是在细胞里边,所以我在细胞里边找,是一个正常的、天然的做法。等于说有人叫你去银行取钱,你当然想钱是放在保险柜里,没理由以为钱会放在地下。找错方向的优点是,那几年我整天在想这个问题、测验各种不同的办法。前面 8 年我的考虑,能让我后来找到打破点之后能很快去做出成果。

我有走运的一面,那 8 年尽管我做错了方向,但咱们我是在 1989 年就现已发现妈妈的血浆中有胎儿 DNA,那我或许会更不幸——那段时刻我仅仅一个学生,没有什么资源,就算我有大的打破,我也没有办法和国际上强壮的对手去竞赛。但到了 1997 年就不相同了,那之后我做了副教授,开端有了比较大的项目支撑。

Deeptech:在血浆里检测到的是 cfDNA,是从癌症的论文里得到的创意。其实 cfDNA 很早就被发现了,可是咱们没有想到去运用它。

卢煜明:最早发现 cell-freeDNA 大约在 1948 年左右,呈现在一本法国的科学杂志上。但 DNA 双螺旋结构是 1953 年才发现的。在 1948 年的时分,人们都不知道 cfDNA 的重要性。并且那个时分要剖析 DNA 没有什么技能,比方 PCR 技能是在 1985 年才诞生出来。还有,我 1996 年看到血液和血浆里有癌症 DNA 那两篇文章,写文章的那两个科学家我都知道,他们原本是做植物的,到他们想做人类 DNA 研讨的时分,也没有什么人理睬他们。这个国际有时分便是这样的,有时分你太早,国际没有准备好的时分,未必会承受你。

命运与官司

Deeptech:对你来说,做出唐氏综合征筛查新技能,进程中最难的是什么?

卢煜明:唐氏综合征,大部分状况下多出来的那条 21 号染色体来自妈妈,所以没有办法区别哪条染色体是妈妈自己的染色体,这是第一个难处。第二个难处是唐氏综合征的细胞里边多了一条染色体,可是我没有细胞,是细胞外的 cfDNA ,所以你没有办法去数细胞里边有多少条染色体。第三个难处便是,妈妈的血浆里大部分的 DNA 都是妈妈自己的,胎儿只要很少部分。

这三个难点,让我从 1997 年一向研讨到 2008 年,才做出计划来。

Deeptech:终究做出来是用了一个数字 PCR 的技能?

卢煜明:数字 PCR 是 2007 年做出来的,一开端我会想胎儿 DNA 是和妈妈的混在一同,在想有没有办法从妈妈血液里边分辨出胎儿的 DNA。1997 年到 2008 年,咱们试了许多不同的办法,每一个办法都完成了 “部分” 成功——不是很精确,也就不是很成功。

到 2007 年,咱们做了数字 PCR,就能够不区别胎儿和母亲的染色体。正常的染色体都是成对的,但咱们胎儿有唐氏综合征,第 21 对染色体就有 3 条,多了一条,份额从 2:2 变成 2:3。所以我就用数字 PCR 来看份额有没有添加。但数字 PCR 剖析的 DNA 分子的数目比较少。咱们后边就想,咱们用 NGS(下一代检测技能)就或许能够剖析多一些的分子,那是在 2008 年才做出来。

那时分 NGS 还很新,咱们没有做这项技能的配套设备。开始咱们做 NGS 乃至要拿硬盘去下载数据,由于网络没有满足的带宽运送材料,并且一开端也没有满足的信息援助,要用很慢的办法去做,挺难的。

其时香港有条规则,咱们某大学想买一部贵重的机器,比方 NGS 设备,需求全香港的大学都同意你才干用,同意的进程还很慢,这也影响了其时咱们竞赛的速度。

Deeptech:你后来怎样处理这一困难?

卢煜明:这个进程很风趣。其时咱们和一家叫 Sequenom 的美国公司协作,我打电话给这家公司的 CEO,跟他说,咱们很需求这样一部 DNA 排序仪,你可不能够援助咱们买一部?他在 5 分钟之内就说能够。这个故事独爱我,有时咱们大学和一些商业公司协作能够令咱们的速度变快。

Deeptech:但后来你跟别的一家公司打了专利官司?

卢煜明:2005 年科学杂志采访我,斯坦福的一个教授史蒂芬 · 夸克看到那个报导,他觉得这个范畴还挺风趣,就开端做这个东西。2007 年,我和他在同一时刻用 Digital PCR 来做无创产前检查。

最风趣的是两篇论文是在同一天投稿的,都是在 2007 年 5 月 9 号。后来两篇论文都于 2008 年宣布在 PNAS 上,咱们都做这个东西,都申请了专利权。我的专利权颁发了美国公司 Sequenom,史蒂芬的专利颁发了 Verinata 公司,Verinata 之后被 Illumina 公司收买。之后 Illumina 和 Sequenom 打官司,成果是 2014 年两方宽和。

图|卢煜明和斯蒂芬于2008年在PNAS上宣布的无创检测技能

那时有 4 场官司,咱们赢了 3 场,他们赢了 1 场,Illumina 公司给了 Sequenom 一些钱,之后两家公司决议将各自的专利权放在一同,构成一个专利池。

史蒂芬 · 夸克后来接着上诉,本年终究是咱们赢了。

史蒂芬这个人我本来不知道,他承受一些媒体采访时说,他是牛津结业的。我和我太太也是牛津结业的,我就回去和我太太说,我这个竞赛对手也是牛津结业的,并且也是结业于 1994 年。我太太就去找咱们当年牛津结业的那张相片,居然见到他也在相片里。

商业、本钱与科学

Deeptech:你最早没有想到开公司,而是挑选把专利转让出去,后来才挑选开公司。

卢煜明:我一向遭到的是学术练习,新近就想,把专利授权给一些公司比较简单完成运用。但到 2010 年无创产前诊断技能产品化之后,我发现有自己的公司仍是有许多优点:对技能的开展方向、将来应该怎样做,你都有控制权。

并且我信任,国际需求有自己的科技工业;咱们我有自己的公司,就能够练习自己的人才,所以那时咱们就开了 Xcelom 公司。它其实不是我第一家公司,我在 2003 年还开过别的一家公司,但那时我还没有很投入地去做,Xcelom 是我第一家投入去做的科技公司,它的中文名叫雅士能,表明文人雅士都能够做商业,请了一个有商业经历的学生做的 CEO。

我很走运,香港有个立异科技署,其处长特别鼓舞我和我的搭档去开这家公司,还介绍一些专业人士给咱们,比方会计师、律师来帮咱们,我很感谢他。

Deeptech:不久前,Illumina 花 80 亿美元收买了 GRAIL,并计划在 2021 年开端将技能进行商业化推行。你觉得癌症早筛技能开展到临界点了吗?

卢煜明:我觉得是的。现在的癌症筛查技能就好像无创产前诊断技能在 2008 年的时分。无创产前诊断技能 2008 年是概念验证阶段,2011 年就推出来。GRAIL 是其间一家公司,还有 Thrive,Freenome 等。一些公司在定位自己的技能,我信任再有 3 年左右,就会见到一系列的产品呈现在商场;5 年后,我信任会有满足多的数据出来。

Deeptech:你觉得癌症筛查工业,技能上是否有需求提高的当地?

卢煜明:我想咱们你现在看数据,癌症分四个期。越前期,灵敏度越低,现在 station 1 的癌症,灵敏度或许大约是 50% 左右,station 4 或许到达 85% 乃至更高。50% 的精确率够不够?我的观点是,这是有用的,最少你能够救回一半的人;咱们你没有这项技能,那 50% 的人都不知道自己有癌症。我期望将来能够提高到 70% 乃至更高。

这个范畴资金最足够的公司现已在做前瞻性大型的研讨,有上万的样本量,今后咱们你再跟进几年,会看到死亡率数据,有这个数据咱们就会很清楚它是不是有用。

从产前检查到癌症筛查

Deeptech:你现在在工业上专心的是经过血液筛查鼻咽癌,挑选的标志物是 EBV 病毒,一开端也遭到人质疑。

卢煜明:我是 1999 年开端做的,那时咱们现已知道,或许 99% 的人身体里都有 EBV 病毒,我提出用这个来测验鼻咽癌,搭档们置疑,这会不会带来假阳性现象。但做完之后发现不会,由于健康身体里的病毒藏在细胞里,它不会流出来,有癌症的人病毒才会流出来,所以发现这是一个很好的符号。

这些故事独爱你,只要应战现有的思想,你才会有新的开展。

咱们临床测验是 2 万人,2017 年宣布,大约做了 3 年多得到成果,灵敏度是 90%。没有用这项标志物时,以传统的病理办法筛查,成果中 75% 是后期患者;有了这个标志物,筛查出的 70% 是前期患者,这让患者生存率添加了 10 倍。现在技能其完成已成熟了,公司计划做一个产品,仅仅由于疫情,减慢了推出商场的速度,我期望快点推向商场。

研讨方面,咱们现已着手去做下一代技能了,叫片段学,讲 DNA 是怎样变成片段的,里边有许多不同的新式的符号物。

Deeptech: 你的研讨中几个要害的点,比方说你从妈妈的血液里提取胎儿的信息,用 EBV 病毒做鼻咽癌早筛,这些开始都是被质疑的。

卢煜明:我在做之前想得也是很当心的,我在心里边想,我觉得我是能做出来的。所以当我想完之后,我就会对我自己的主意有必定的决计,会坚持去做。我想这个东西是重要的,年轻人咱们想做科研,要想一些立异和不同的东西。立异必定跟现在的潮流不同,咱们跟潮流不同,你必定要有勇气和决计去做一些很高危险的东西。

检测、读懂与运用基因

Deeptech:你有个学生说,你对学生的要求十分高,做试验要规范、完美并且还要有美感。

卢煜明:我期望学术研讨要做得全面、精确,也要快,由于要跟对手竞赛;你的教授要求高,会让你前进更快。

做科学好像是一门艺术,咱们你要写一篇文章,这项技能必定要有美感。我一向觉得,咱们做科学的,是做遗产给之后的人,你有职责让这些遗产完美。

Deeptech:你这么多年的作业都是捕捉 DNA,然后去研讨它,你以为在未来十年,DNA 相关技能会给咱们人类和社会带来哪些方面的改动?

卢煜明:我想 DNA 技能在未来十年会越来越廉价。之前人们也说过,DNA 测序技能的价钱下降的速度比摩尔定律还要快,摩尔定律要 18 个月折半,而 DNA 测序价格下降的速度比这更快。一项技能越廉价就会有越多人运用。未来十年,我信任各地的政府、各地的医疗,治病技能中会有更多 DNA 数据参加。

有 DNA 数据在里边,许多东西都会变的。比方你能够信任,未来咱们要移植器官,器官数据库会独爱你不同的人器官排异组合是怎样样的。我也信任将来癌症 DNA 筛查是很遍及的,当然也会产生许多品德品德或许隐私方面的问题。基因修改技能这几年很抢手,我信任未来十年它或许会惯例化,会很 excited。

Deeptech:基因修改技能许多人仍是很忧虑,用在人身上涉及到品德,你觉得未来人们会怎样看待这个技能?

卢煜明:基因修改技能能够分两种,咱们是在体细胞里边做医治性基因修改,就没有什么争议性,你能够安全地、比较廉价地做,我信任许多病能够经过这种手法处理。比方地中海贫血症,就能够用基因修改技能去修改骨髓细胞;又或许能够修改肝细胞,处理一些代谢方面的疾病。

可是另一种就具有争议性,那便是修改会遗传给下一代的生殖细胞,也便是之前贺建奎事情里最具有争议的当地。在这个范畴,将来咱们技能成熟了,需求咱们再评论,这项技能是不是在某些特定的景象下能够做。

我也忧虑,咱们这些技能很贵,比方几百万才干做,这就变成只要有钱人才干具有的技能。信任将来的保险公司乃至政府机构也要想一下怎样支助这些技能的开展。

Deeptech:从技能上看,未来一个人能够在出世之前就能彻底地被测出基因,这项技能终究会运用吗?

卢煜明:咱们现在也创造了一种办法,在胎儿出世之前,用无创产前诊断的技能能够把整个基因图谱做出来。现在的问题在品德品德方面,胎儿出世之前,咱们你把整个基因图谱做出来,会预知一些疾病的患病危险。其间有些病是很晚才会发病的,比方在 40 岁今后,那是不是值得在那一刻就让爸爸妈妈知道?他们会很忧虑一些很迟产生的病,并且现在有许多 SNP对疾病的影响不是很清楚。

我信任这类技能的价值在于提早窥察一些比较严重的病。有些无创产前诊断的公司能够检测二三十种不同的病,但咱们要读取整个基因图谱,我信任在短时刻内不会这样做。

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