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为了发明治郁闷症的良药,研究者没少郁闷

近来,国家卫生健康委办公厅发布了《探究郁闷症防治特征服务作业方案》,以重视全民精力健康,支撑和参加郁闷症防治作业的社会气氛。人类受郁闷症困扰已久,科学家一向在尽力研制免除郁闷症状的药物。直到上世纪80…

近来,国家卫生健康委办公厅发布了《探究郁闷症防治特征服务作业方案》,以重视全民精力健康,支撑和参加郁闷症防治作业的社会气氛。

人类受郁闷症困扰已久,科学家一向在尽力研制免除郁闷症状的药物。直到上世纪80年代,一款名为“百忧解”郁闷症药物面世,郁闷症患者才第一次得到了救赎。它的诞生,要打破哪些瓶颈?遭受哪些失利?研讨者阅历多少倒霉事,咬碎几颗牙,才变出这一粒小小药丸?

撰文 |姬智

在精力病学开展的进程中,有一些发现至关重要,乃至从根本上改动了这个学科的相貌。比方弗洛伊德的精力剖析学说;Ugo Cerletti创造的电抽搐医治;John Cade开掘了锂盐作为精力科药物的运用价值等等。而在这些改动游戏规则的发现中,大名鼎鼎的“百忧解”(Prozac)无疑牢牢占有了一席之地。

百忧解,主要成分为氟西汀 (Fluoxetine),是第一个成功上市的挑选性5-羟色胺 (5-HT) 再吸收按捺剂 (SSRI,Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) 类抗郁闷药,其药物形状为盐酸氟西汀(Fluoxetine hydrochloride) 。

图1. 盐酸氟西汀化学结构

氟西汀由礼来公司于1972年发现,1987年被美国FDA同意用于医治郁闷症,給其时被郁闷症困扰的患者们带来了期望。也是从氟西汀开端,陆陆续续有SSRI类抗郁闷药上市,它们拓荒了郁闷症药物医治的新篇章,成为最广泛运用的抗郁闷类处方药。三十年悄然消逝,越来越多的根据新机制新靶点的抗郁闷药物登上商场舞台,但氟西汀在临床中仍然十分常用,它是世界卫生安排所列出的根本药物之一,也是根本卫生系统必不行少的重要药品。

抗结核药物的“副作用”

抗郁闷药物的研讨来历最早要追溯到20世纪50年代前驱Nathan S. Kline的作业。Kline是纽约罗克兰县罗克兰医院的研讨主任,其时结核病暴虐,临床医师们在运用抗结核药物医治患者的进程中,意外发现了此类药物对患者有一种奇特的心思影响——它能够使患者体现出“不同寻常”的高兴。报导引起了Kline的留意,他开端进行自己的郁闷症药物研讨,并与精力剖析家Mortimer Ostow在1957年的美国精力病学协会年会上联合宣布了这方面的陈述,获得了其时学术界的认可。咱们开端信任,药物医治也能为郁闷症患者带来期望。自此,一种新的药物类别——抗郁闷药——诞生了。

前期的抗郁闷药物多为三环类抗郁闷药 (Tricyclic antidepressants,TCAs)。这类药物最早正是由抗结核药物改造而来,其间心结构为一个七元杂环,两头各衔接一个苯环。它能够按捺突触前膜对去甲肾上腺素和五羟色胺 的再吸取,添加二者在突触空隙中的浓度,以延伸它们作用于相应受体的时刻,然后发挥抗郁闷作用。

三环类的代表药物有丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普罗替林等。其间阿米替林对伴失眠的郁闷患者作用较好;丙咪嗪对内源性郁闷症、更年期郁闷症患者更为理想,对精力病的郁闷症状作用较差;而氯丙咪嗪是医治逼迫症的首选药物,一起也是美国 FDA 同意的医治逼迫症的药物之一;多塞平则对各类焦虑郁闷状况作用较好。

图2. 常见的三环类抗郁闷药 (Tricyclic antidepressants,TCAs)

三环类药物尽管被证明具有抗郁闷的作用,但也具有较为显着的毒副作用。例如,医治安全窗小,有严峻的心脏毒性,有抗胆碱作用,会引起体位性低血压等。因而,科学家们一向致力于研制毒副作用更小、作用更好的药物。

生理学开展指明新方向

药物的开展离不开生理学研讨的推动。前期剖析郁闷症患者的尸检样本时,科学家们就现已发现,在自杀逝世的郁闷症患者后脑中,5-羟色胺和其代谢物 5-羟基-吲哚乙酸的水平要比突发性逝世或心肌梗死患者低得多,这是否意味着人体内5-HT水平或许与郁闷症有关?

1969年,一本名为《神经安排的结构和功用》 的书出书,书中具体介绍了其时中枢神经生理学的“最新”常识,具体论述了5-HT在人体内的组成、贮存、开释、分化和再吸取的进程,这些进程契合5-HT作为神经递质的规范。一起,药理学也有依据证明,与NA类似,5-HT与郁闷症的病理密切相关。受此启示,科学家们转而开端寻觅毒性较小的单胺递质再吸取按捺剂,期望经过特定地按捺5-HT的再吸取来改进郁闷症状。

现在咱们知道,5-羟色胺也称作血清素,是一种单胺类神经递质。同归于这个宗族的还有多巴胺、去甲肾上腺素 (Norepinephrine,简称“NE”或“NA”) 等等,这些神经递质都能在神经元中组成,并能介导神经信号传递,因而也与人类的心情调理有关。

跟着生物学科的开展,现代规划新药往往根据现已确认的作用靶标,借助于强壮的计算机辅佐功用,来规划组成有作用的先导化合物。而回到1960年代,在其时生理学水平有限的情况下,科学家们能从郁闷症患者尸检样本剖析中,敏锐地观察到5-HT水平与郁闷症的相关,并创始性地提出“挑选性再吸取按捺剂”的概念,在其时确实是了不得的效果。

何为再吸取按捺剂?

5-HT在突触前神经元细胞中组成,开释进入突触空隙,与突触后神经元上的受体宗族结合,从而介导神经信号传递。在此进程中,突触前神经元上的再吸取泵会将一部分游离的5-HT再次吸取,导致5-HT浓度下降。

SSRIs正是经过按捺再吸取泵来发挥作用,它使得突触空隙的5-HT浓度升高。类似的作用原理,三环类抗郁闷药能够一起按捺突触前膜对NA和5-HT的再吸取,不具有挑选性;而氟西汀则只挑选性按捺5-HT的再吸收,并不影响多巴胺与去甲肾上腺素的生理作用,这也是它的优势之一。

图3. 5-HT及SSRIs的作用机制【7】

不如人意的结构改造

1970年,礼来的药物化学家Bryan Molloy和药理学家Robert Rathburn开端协作,意图是开发一种新式抗郁闷药物,既能够保存三环类抗郁闷药物的医治活性,又能够战胜TCAs的心脏毒性和抗胆碱能作用。根据前期TCAs研讨的根底,他们采取了药物诱导的小鼠体温下降模型对药物进行挑选,发现苯海拉明 (Diphenhydramine) 和其它一些抗组胺类药物也到达了和TCAs相同的作用。瑞典哥德堡大学的Arvid Carlsson和搭档们则观察到,苯海拉明除了拮抗组胺受体外,还能按捺单胺吸取,后者意味着它在医治郁闷症方面或许会有作用。

根据上述发现, Molloy对苯海拉明进行结构改造及优化,组成了许多类似物。在第一轮改造时,他们坚持了含有N-甲基乙基胺的侧链不变,将苯海拉明的N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺结构演变为苯氧基苯胺母核,规划组成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物,并在Rathbun实验室对这批新组成的分子进行药理测验,发现化合物LY94939 (又称Nisoxetine,汉译“尼索西汀”) 具有与TCAs类抗郁闷药物相同活性。而之后的体外靶点活性测验标明,尼索西汀与地昔帕明相同,对去甲肾上腺素有再吸取按捺作用,而对5-羟色胺和多巴胺 (DA)的再吸取按捺作用则弱小许多。因而,科学家们持续探究,企图找到能够针对5-HT进行按捺的药物分子。

可是,这样的探究并不被看好,乃至受到了多方阻遏。例如,一位中枢神经系统研讨方面的学术专家,在每季度拜访礼来公司时,都劝他们消除寻求单胺吸取挑选性按捺剂的想法,因为其时其他科学家的观念是,增强5-HT的再吸取不只无法医治郁闷症,反而或许会导致郁闷。但研讨团队没有抛弃,幸而有礼来CNS研讨委员会参谋Slater的支撑,这个项目总算没有中止。

氟西汀:纤毫之差

咱们有必要知道的一个事实是,药物化学是一门十分精妙的学科,即便只要纤细的结构不同,两个分子的药效也会有很大差异。在这个项目中,结构的纤细改动也会改动分子对不同神经递质的挑选。

1971年,另一位推动氟西汀诞生的重要人物——David T. Wong——参加了研讨团队。Wong出生于我国香港,是其时闻名的生物化学家,曩昔的科研阅历让他十分了解5-HT对心情调理的作用。在他的鼓舞下,研讨小组又规划组成了第二批50多个化合物,并将这两批化合物再次进行挑选,以寻觅或许挑选性按捺5-HT再吸取的分子。研讨小组对这两批化合物从头进行了体外5-HT、NA、DA再吸取按捺活性测验,发现化合物LY82816对5-HT再吸取体现出了十分好的挑选性。

其实,氟西汀与同一系列的化合物结构不同十分小。下图是这类化合物的构效联系总结,咱们能够看出,3-苯氧苯丙氨基化合物中2个苯环均无替代时,其对5-HT和NA的再吸取按捺活性 (Ki) 分别为102nM和200nM。而在苯氧基对位引进三氟甲基 (即氟西汀) 后,对5-HT再吸取按捺活性提高了6倍 (Ki=17nM) 。不只如此,正如上文所说到的,氟西汀还具有较强的靶点挑选性,这意味着,氟西汀在按捺5-HT再吸取的一起,不会搅扰其他神经递质的正常功用。

图4. 改造进程中系列化合物的构效联系

重建动物模型

谁知,与尼索西汀不同,氟西汀在药物诱导的小鼠体温下降模型中居然没有显现出活性!本来,这一时期遍及选用的抗郁闷症研讨的动物模型是树立在前期三环类抗郁闷药的根底上的,因而特别适用于按捺去甲肾上腺素再吸取类药物,但对氟西汀却无法显现出显着的体内活性。燃眉之急,研讨者需求树立5-HT在体内的再吸取按捺模型。

经过不断探索,Wong等科学家们树立了三种新的模型来点评氟西汀的抗郁闷活性。这三种动物模型分别是,小鼠逼迫游水实验 (Forced swim test);习得性无助模型 (learning helpless) 和嗅球切除模型(Olfactory bulbectomy)。在这三种模型中,氟西汀都体现出了杰出的作用,终究使咱们认可了氟西汀。在此之后,这三种模型得到了广泛运用。

临床好事多磨

终究,1976年,在动物体内的安全性实验悉数完结之后,礼来公司向FDA提交了临床研讨请求,初次对人服用氟西汀进行临床实验研讨。一期临床开展十分顺畅,氟西汀体现出杰出的临床安全性,很快就准备好进入第二阶段:寻觅医治郁闷症患者的有效性目标。

在其时,礼来公司还有其他更靠前的候选药物需求调查,加之缺少精力病学方面经历丰富的临床研讨人员,氟西汀的临床二期实验一度堕入僵局。在资源有限的情况下,二期临床一开端只能以一个相对小的规划进行。可是,不幸的事再次发生了:在这一批小规划人群中,氟西汀被发现无效!

这给整个项目组带来了极大的冲击。好在,研讨小组经过剖析之后,以为实验失利或许要归咎于自愿患者的类型——因为这批患者在从前的医治中对其他抗郁闷疗法也没有反响。咱们振作精力,持续推动,在另一群郁闷症患者中从头开端实验,总算取得了杰出的效果。

1981年,氟西汀的临床III期实验开端,于1983年顺畅完结。效果显现,氟西汀对郁闷症作用显着,且副作用轻。这些实验的临床效果汇编在100多卷2英寸的活页夹中,提交给美国FDA,用于请求上市。从第一次人体给药,到完结一切的实验,提交资料,总共花费了七年多的时刻。

可是,对氟西汀和研讨团队的检测还没有完毕。

遭受药物抢发

简直同一时刻,1982 年,阿斯利康制药公司在欧洲首先推出了医治郁闷症的药物齐美利定(Zimelidine)。无独有偶,齐美利定也是一种挑选性 5-HT 再吸取按捺剂 (SSRI)。礼来公司失去了第一个向商场推出SSRI的时机。

可是,齐美利定上市后不久,就曝出会引发一些稀有的副作用,尤其是引发类流感归纳征。为了防止更大的丢失,阿斯利康当即停止了有关 SSRI 的一切研讨。这无疑送给了礼来一线生机。

1983年 10月,礼来公司研制团队代表与 FDA 咨询委员会会晤,期望他们能归纳点评氟西汀的临床研讨效果及获批上市的或许性。两年后,也便是1985年10月,FDA咨询委员召开会议,评论氟西汀的上市请求。尽管有人质疑氟西汀或许发生类似于齐美利定引发的流感样反响,但咨询委员会成员以为,两者结构有显着差异,这种特别的副作用或许是齐美利定特有的,并共同主张同意运用氟西汀医治郁闷症。

在研讨团队着急的等待中,1987年 12月29日,FDA 总算同意盐酸氟西汀上市。1988年1月,礼来公司以商品名“Prozac (百忧解)” 成功推出 5-HT 再吸取按捺剂氟西汀,用于医治郁闷症。研讨团队多年来接受的压力与质疑,总算在此时被欢喜替代。

图5. 礼来公司成功推出 5-HT再吸取按捺剂氟西汀,商品名取为Prozac(百忧解)丨图片来历:https://images.app.goo.gl/8Lmz3h34kAts7iYr9

氟西汀作用切当,副反响轻,上市之后广受欢迎,销售额比年增加,1988年全球销售额打破1亿美元,1992年打破10亿美元大关,成为第一个年销售额打破10亿美元大关的中枢神经系统药物。1999年销售额更是到达26.13亿美元,为全球第6热销药品。《财富》杂志 (Fortune magazine) 将氟西汀列为“世纪药品”之一,2001年专利到期后,专利药商场销售额下降显着,但氟西汀的总处方量未受影响。

氟西汀的一战成名给各大制药公司指引了新的方向,一大批公司参加5-HT再吸取按捺剂开发的队伍,资金注入和研讨人员的尽力使得短短几年之内就有帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普兰等一系列SSRIs类抗郁闷药进入商场。给郁闷症患者带来了新的期望。

唯有信仰

回到开始,为什么说百忧解的面世是改动精力病学开展进程的事情之一?除了它杰出的抗郁闷作用外,更重要的是,百忧解在必定程度上重塑了大众对精力障碍的知道,从头界说了临床郁闷症的概念,将精力病学的方向从心思医治改变为生物学医治。

因为百忧解十分安全,而且与其他药物之间相互作用的危险极小,所以之前不肯开具三环类药物处方的医师开端为症状较轻的患者运用药物医治,这在必定程度上免除了其时郁闷症的污名化,令更多人勇于吐露自己的病况。因而,百忧解毫无争议地成为精力病学史上的标志性药物,其位置是不行撼动的。

氟西汀的成功面世也给科研人员们留下了名贵的经历。研讨者在16年的时刻里历经各种检测,每一步都极为艰苦。他们的成功经历为后来的新药研制供给了十分好的学习含义:开始,没有树立适宜的点评模型,导致氟西汀动物体内测验无效;接着,公司优先开展其他药物,导致氟西汀临床研讨暂停;一起,患者挑选有误,导致临床研讨失利;终究,同类药物副作用又导致公司决议暂停研制。假如不是研讨人员坚韧的意志和不懈寻求真理的精力,氟西汀的研讨或许早已夭亡。而这种精力,在世人多急于求成的今日显得尤为可贵。

图6. 氟西汀研制进程中两位重要的科学家Bryan B. Molloy 与David T. Wong丨图片来历:左https://www.invent.org/inductees/bryan-b-molloy;右:blogs.oregonstate.edu/)

科学的开展是一个不断堆集的进程。神经科学的前驱们供给了生理学根底、创始性的规划思路,研讨团队又经过深化的考虑和不懈的尽力来验证思路,遭受置疑、讪笑也不抛弃,才终究取得了打破性的效果。就像David T. Wong在三十年今后回忆氟西汀的研制之路时说的那样:

It is essential that ideas are steadfastly championed by passionate believers to achieve the final goal.

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